糖尿病肾病的发病机制研究

    近年来，世界各国的糖尿病专家对于糖尿病肾病的病因及发病机制进行了大量研究，取得了较大的成就。普遍认为，遗传易感性及高血糖(环境因素)是糖尿病肾病发生的启动因素(即病因)，它们之间的相互作用导致糖尿病肾病的发生与发展。当然环境因素还有高血脂、高血压等其它因素，只不过高血糖要比它们重要得多。
　遗传易感性
　近来研究发现糖尿病肾病有家庭聚集现象，在1型-糖尿病中则更多。无论是在１型或2型糖尿病患者，如果先证病例并发糖尿病肾病，他的兄弟姐妹患糖尿病后糖尿病肾病的发生率要明显增高。即使血糖控制很差，1-型糖尿病患者仅有35%最终发展为终末期糖尿病肾病。虽然已经证明严格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明显改善或预防糖尿病肾病，但亦不能完全防止糖尿病肾病的发生与发展。因此，目前已经有线索提示糖尿病肾病具有遗传易感性。
　１.易感模式　目前推测糖尿病肾病的易感模式有3种：(1）主要基因效应，指由于某一种主要基因多态性(或突变)与血糖控制不良之间相互作用而发生糖尿病肾病。(2)平均基因效应，指由于几种基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生糖尿病肾病。这几种疾病等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用。至于这些等位基因的作用所产生的总体效应，则要看它们在人群的出现频率；如果在人群的出现频率相类似，则它们每个所产生的作用较平均；如果某个基因出现频率较高，这个等位基因则产生主要基因效应，而其它几个等位基因则产生微小基因效应。(3)多基因效应或微小基因效应，指由于许多基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生糖尿病肾病，每个等位基因对糖尿病肾病的遗传易感性只发挥微小作用。
　２.易感基因　已经有许多作者在寻找糖尿病肾病的易感基因，而且亦发现了几个可能的候选基因，但尚未得出一致的结论。
　寻找糖尿病肾病的易感基因在1型糖尿病中研究得较多，多数研究均证明血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R)的基因多态性(或突变)频率在糖尿病肾病患者要显著高于无合并糖尿病肾病的患者，认为它可能发挥主要基因效应。至于血管紧张素原(AGT)基因及血管紧张素转化酶(ACE)基因多态性(或突变)与糖尿病肾病的关系尚未得出一致的结论。在研究主要基因效应及微小基因效应方面，传播不平衡实验(TDT)较病例对照研究具有很高的特异性。有人利用TDT方法来研究AGT及ACE基因多态性(或突变)与糖尿病肾病的关系，发现它们与糖尿病肾病有关，认为可能发挥微小基因效应。在2-型糖尿病中，对一个大型的Pima印地安人家族研究发现，AT1R基因多态性(或突变)频率在糖尿病肾病患者要显著高于无合并糖尿病肾病的患者，认为它可能发挥主要基因效应；但是在其它人群研究没有发现一致的结果。另外，对AGT、ACE、激肽及心房利钠肽醛糖还原酶等基因多态性(或突变)频率与糖尿病肾病的研究亦未得出一致的结论。由于2型糖尿病并发糖尿病肾病患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT进行家族研究较困难，故亦不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应。
　高血糖
　糖尿病肾病的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均显示严格控制血糖可显著降低发生糖尿病肾病的危险性。高血糖又是如何导致糖尿病肾病的，这一点尚未完全阐明。但是许多研究显示，高血糖可激活肾脏许多局部内分泌激素(或细胞因子)，目前的研究发现这些物质与糖尿病肾病的发生发展有密切关系。当然糖尿病肾病的发生机制还包括血液流变学异常、红细胞带氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素(或细胞因子)有关。
    １.　肾素血管紧张素系统(RAS)　研究发现糖尿病大鼠肾组织中(ATⅡ)水平明显增高，肾组织中AT1R表达亦明显增加。而且临床及实验研究均证明应用ACE抑制剂能有效预防糖尿病肾病的发生与发展。
    ２.　肾脏局部生长因子　研究发现多种肾脏局部生长因子均与糖尿病肾病的发生、发展密切相关，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子β(TGF-β)等，它们可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。其中TGF-β1研究

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